|
ВИЧ-инфекция |
ВИЧ-инфекция - прогрессирующее антропонозное заболевание с гемоперкутанным механизмом заражения, характеризующееся специфическим поражением иммунной системы с развитием тяжелого иммунодефицита, который проявляется оппортунистическими инфекциями, злокачественными новообразованиями и ауто-иммунными процессами.
Этиология.
Возбудители - вирусы иммунодефицита человека 1-го, 2-го типов (ВИЧ-1, ВИЧ-2), относятся к семейству ретровиру-сов (Retrovirus), подсемейству медленных вирусов (Lentivirus). Вирионы являются сферическими частицами диаметром 100-140 нм. В их структуре различают пулевидный нуклеокапсид и оболочку (суперкапсид). В нуклеокапсиде находятся геном вируса в виде двухцепочечной РНК и обратная транскриптаза (ревертаза), заключенные в двухслойный белковый футляр. Оболочка состоит из фосфолипидов и гликопротеинов, структура последних определяет троп ность вируса к различным клеткам хозяина. Вирусы тропны к клеткам, несущим на мембране особые белковые структуры - С04-антигены - рецепторы для гликопротеинов вирусной оболочки и хемокиновые рецепторы CXCR4 и CCCKR5 (в первую очередь Т-лимфоциты, моноциты крови и тканевые макрофаги, клетки нейроглии и др.), что в значительной мере определяет генез проявлений болезни.
Мембранные вирусные гликопротеины массой 120 кД, или др120 (для ВИЧ-1), взаимодействуя с С04-антигенами клеток-мишеней, высвобождают трансмембранный др41, который обеспечивает проникновение вируса в клетку. Образованная под действием ревертазы вирусная ДНК-копия встраивается в хромосомную ДНК клетки (в виде провирусов) и с помощью регуляторных генов, используя клеточный материал, в том числе фосфолипиды клеточной оболочки, обеспечивает репликацию вирусных частиц. Интенсивность репликации может существенно варьировать и значительно возрастает при воздействии ряда кофакторов (например, герпетическая, мико-плазменная и другие инфекции).
Структурные компоненты вирусов, обладая антигенными свойствами, вызывают синтез специфических иммуноглобулинов, определение которых используется для диагностики инфекции и типа вирусов.
ВИЧ обладает выраженной антигенной изменчивостью, значительно превышающей таковую у вируса гриппа, что является одним из факторов, затрудняющих разработку методов специфической профилактики болезни.
В организме зараженного человека ВИЧ с наибольшим постоянством и в наибольшем количестве обнаруживается в крови, цереброспинальной жидкости, лимфоидной ткани, в головном мозге и внутренних органах, сперме, влагалищном секрете, грудном молоке, в меньшей концентрации - в слезной жидкости, слюне, секрете потовых желез, что определяет особенности распространения возбудителя.
Вирус культивируется в перевиваемых линиях Т- и В-лимфоцитов, в первичных культурах мононуклеаров; из лабораторных животных чувствительными к ВИЧ являются лишь шимпанзе.
ВИЧ нестоек во внешней среде. Он инактивируется при нагревании до 56 "С в течение 30 мин и при кипячении в течение 1-5 мин, при резком изменении рН среды (менее 1 и более 13), под воздействием дезинфектантов в рабочих концентрациях, обычно используемых в лабораторной практике (3% раствор перекиси водорода, 5% раствор лизола, 0,2% раствор гипохлорита натрия, 1% глютар-альдегид, 70%этанол, эфир, ацетон и др.), однако устойчив к ультрафиолетовому облучению и ионизирующей радиации.
Эпидемиология.
Источник инфекции - зараженный ВИЧ человек, находящийся в любой из стадий болезни.
Основной механизм передачи инфекции - гемоперкутанный (кровоконтактный). Пути передачи могут быть естественными, благодаря которым ВИЧ сохраняется в природе, и искусственными. К естественным путям передачи относятся:
1) половой - при половых контактах, особенно гомосексуальных;
2) вертикальный - от матери к плоду (ребенку), реализуемый как трансплацентарно, так и интранатально и постнатально (в процессе грудного вскармливания); с другой стороны существует и угроза инфицирования здоровой матери при грудном вскармливании от зараженного в лечебном учреждении ВИЧ-инфекцией ребенка;
3) не исключается (но значительно менее вероятно, чем при вирусном гепатите В) бытовое парентеральное инфицирование через бритвенные приборы и другие колюще-режущие предметы, зубные щетки и т. п.
Искусственный путь передачи - парентеральный реализуется при проникновении вируса через поврежденную кожу, слизистые оболочки при лечебно-диагностических манипуляциях (трансфузии крови и ее препаратов, трансплантации органов и тканей, инъекции, операции, эндоскопические процедуры и т. п.), искусственном оплодотворении, при внутривенном введении наркотических веществ, выполнении различного рода татуировок и обрядовых манипуляциях.
Восприимчивость к ВИЧ всеобщая. В настоящее время особенно велик риск инфицирования у наркоманов, повторно использующих для парентерального введения наркотиков необеззараженные иглы и шприцы.
Контингентами высокого риска заражения ВИЧ являются также лица, склонные к гомосексуализму, промискуитету;
дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей; реципиенты донорской крови, тканей и органов, особенно больные гемофилией;
медицинский персонал, имеющий профессиональный контакт с кровью и другими биологическими жидкостями ВИЧ-инфицированных пациентов.
В странах Северной Америки, Западной и Центральной Европы, в Австралии преобладает инфицирование гомо- и бисексуальных партнеров и наркоманов. В африканском регионе, странах Южной Америки, Карибского бассейна, в Азии преобладают гетеросексуальная и вертикальная передача возбудителя, при этом наибольшая пораженность населения отмечена в странах Центральной и Восточной Африки, где маркеры ВИЧ-инфекции обнаружены у 5-20% сексуально активной популяции в городах, а зараженность проституток колеблется от 27 (в Заире) до 88% (в Руанде).
На территории нашей страны резкий рост в последние годы числа инфицированных ВИЧ обусловлен усилением передачи вируса среди внутривенных потребителей наркотиков и контактировавших с ними лиц.
Патогенез.
ВИЧ-инфекции свойственно прогрессирующее течение с развитием иммунодефицита и гибелью больных вследствие возникновения и развития оппортунистических инфекций, злокачественных опухолей и аутоиммунных процессов.
Проникший в организм человека ВИЧ захватывается макрофагами и заносится ими в различные системы, в том числе, минуя гематоэнцефалический барьер, в головной мозг, и внедряется в клетки, несущие С04-антиген (Т4-лимфоциты, некоторые В-лимфоциты, моноциты крови, альвеолярные, колоректальные и другие тканевые макрофаги, клетки вилочковой железы, костного мозга и др.). Клеточными ко-рецепторами, участвующими наряду с С04-молекулами в проникновении (фузии) ВИЧ через мембраны клеток, являются хемокиновые рецепторы (фузины) - CXCR4 и CCCKR5.
Диссеминация вируса нередко сопровождается развитием интоксикационного синдрома, гиперплазией лимфатических узлов, увеличением печени и селезенки, определяющими клинические проявления острой фазы инфекции.
Основной мишенью ВИЧ являются Т4-лимфоциты, несущие на поверхности наибольшее количество С04-антигена. В инфицированной клетке под действием ревертазы на основе вирусной РНК происходит синтез вирусной ДНК-копии, которая под действием интегразной активности вирусных ферментов встраивается в хромосомную ДНК хозяина, становясь провирусом. В таком «неактивном» состоянии с неинтенсивной репликацией новых вирусных частиц вирус может перси стировать длительное время (от нескольких месяцев до 8-10 лет и, возможно, более), не вызывая заметного ухудшения состояния больного, но обусловливая появление антител (сероконверсию к антигенам ВИЧ).
При воздействии разнообразных кофакторов, в частности суперинфекции (или коинфекции) герпетическими вирусами, сенсибилизирующего эффекта аллогенной спермой многочисленных половых партнеров, воздействии токсичных веществ (наркотиков, медикаментов и др.), терапевтически или экологически обусловленной иммуносупрессии, происходит интенсивная репликация вирусных частиц, сопровождающаяся гибелью иммуноцитов, развитием иммунодефицита с преимущественным истощением популяции Т-лимфоцитов.
Механизмы гибели зараженной вирусами клетки продолжают уточнять. Одним из них является повреждение клеточной оболочки вследствие массового выхода новых вирионов, связывающих с др120 фрагментом клеточной мембраны с расположенными на них CD4-антигенами. Большая роль в уменьшении популяции Т4-лимфоцитов отводится иммунным реакциям сенсибилизированных киллерных клеток. Число Т4-лимфоцитов может значительно уменьшаться в результате образования синцития из неинфицированных и инфицированных клеток вследствие взаимодействия С04-антигенов незараженных лимфоцитов с др120, экспрессированными на поверхности зараженных клеток. Такие лимфоцитарные конгломераты могут включать десятки и сотни клеток с последующим их разрушением. Важное значение придается аутоиммунным эффектам вследствие сенсибилизации цитотоксических лимфоцитов к структурным компонентам собственных лимфоцитов. Этому способствует наличие общих аминокислотных последовательностей у др120, С04-антигенов и HLA-антигенов.
Повреждение Т4-лимфоцитов, выполняющих ключевую роль в иммунных процессах, инверсия соотношения числа Т4:Т8 (в норме составляющего около 1,2-2) приводят к дезинтеграции кооперации иммунных клеток, утрате ими способности к адекватному ответу на аллогены и аутоантигены, что способствует возникновению разнообразных инфекций и злокачественных новообразований.
Наряду с поражением Т4-лимфоцитов у больных ВИЧ-инфекцией отмечается поликлональная активация В-лимфоцитов с увеличением синтеза иммуноглобулинов всех классов, особенно IgG и IgA и последующим истощением этого отдела иммунной системы. Характерно угнетение антигенраспознающей и антигенпрезентирующей функции макрофагов, увеличение продукции ими провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкина-1 и др.), определяющих ряд проявлений болезни -лихорадочную реакцию, истощение и др. Фактор некроза опухоли (ФНО) и другие провоспалительные цитокины способны активировать регуляторные гены ВИЧ, а следовательно его репликацию. Не только ВИЧ, но и другие патогены способны усиливать образование ФНО и, тем самым, стимулировать репликацию вируса.
Для поздних стадий прогрессирующей ВИЧ-инфекции характерна анергия кожи и слизистых оболочек, подавление воспалительной реакции. Наблюдается нарушение способности к первичному гуморальному специфическому ответу при сохранении вторичного гуморального ответа.
Нарушение регуляции иммунных процессов проявляется также повышением уровня кислотолабильного ?-интерферона, ??-тимозина, ?2-микрогпобупина, снижением уровня интерлейкина-2.
В результате нарушения функции иммунной системы, особенно при снижении числа Т4-лимфоцитов до 400 и менее клеток в 1 мкл крови, возникают условия для неконтролируемой репликации ВИЧ со значительным увеличением количества вирионов в различных средах организма; для развития болезней, вызываемых вирусами (герпесвирусы, паповавирусы и др.), бактериями (атипичные мико-бактерии, легионеллы и др.), грибами (кандида, криптококки, гистоплазмы и др.), простейшими (криптоспоридии, изоспоры и др.) и гельминтами (стронгилониды и др.); для возникновения злокачественных опухолей (саркома Капоши, лимфомы и др.), аутоиммунных процессов (васкулиты, нефропатия и др.). Развивается развернутая картина СПИДа с последующей гибелью больного.
Установлена генетически обусловленная предрасположенность к быстрому развитию СПИДа у лиц с HLA-фенотипом, включающим такие антигены, как: В35, Cw4, DR-1, DR-2, DR-5.
Наряду с иммунными нарушениями и часто вне связи с ними возникает поражение нервной системы в виде подострого энцефалита (ВИЧ-энцефалопатии) или прогрессирующей вакуолярной миелопатии.
Патологоанатомические изменения у больных ВИЧ-инфекцией весьма многообразны. Продолжительное время наблюдается увеличение лимфатических узлов с фолликулярной гиперплазией или инволюцией железистой ткани. Выявляется аплазия костного мозга, демиелинизация и спонгиозная дегенерация нервной ткани, васкулиты, нефропатии, гепатит и другие повреждения, обусловленные действием ВИЧ. Наряду с этим выявляются морфологические изменения, характерные для соответствующих вторичных инфекций и опухолей.
Клиника.
ВИЧ-инфекция - стадийно развивающееся, прогрессирующее заболевание с поражением различных систем и органов, вызванных прямым действием ВИЧ, вторичной инфекцией (оппортунистической и облигатно патогенной), опухолевыми и аутоиммунными процессами.
В нашей стране используется клиническая классификация ВИЧ-инфекции, предложенная акад. В. И. Покровским, согласно которой различают следующие стадии и фазы болезни:
I. Стадия инкубации.
II. Стадия первичных проявлений. А. Острая лихорадочная фаза. Б. Бессимптомная фаза. В. Персистирующая генерализованная лимфаденопатия.
III. Стадия вторичных заболеваний.
А. Потеря массы тела менее 10%, поверхностные грибковые, бактериальные или вирусные поражения кожи и слизистых оболочек, опоясывающий лишай, повторные фарингиты, синуситы.
Б. Прогрессирующая потеря массы тела более 10%, необъяснимая диарея или лихорадка более одного месяца, «волосистая» лейкоплакия языка, туберкулез легких, повторные или стойкие бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные поражения кожи и слизистых оболочек, повторный илидиссеминированный опоясывающий лишай, локализованная форма саркомы Капоши.
В. Генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные, паразитарные заболевания, пневмоцистная пневмония, кандидоз пищевода, атипичный микобактериоз, внелегочный туберкулез, кахексия, диссеминированная саркома Капоши, поражения центральной нервной системы различной этиологии.
IV. Терминальная стадия.
Введение в классификационную систему стадии инкубации, включающей в себя период от момента заражения до ответа организма на него, в виде появления клинических проявлений и/или выработки антител, обусловлено существующей у нас практикой наблюдения за лицами, имевшими эпидемиологически значимый контакте больными ВИЧ-инфекцией. При использовании методик, позволяющих выявлять в организме зараженного вирус или его фрагменты, имеется возможность диагностировать заболевание и на этой стадии.
Стадия первичных проявлений включает в себя состояния, обусловленные непосредственно взаимодействием макроорганизма с ВИЧ.
Присоединение на фоне стойкого иммунодефицита вторичных возбудителей и появление опухолей свидетельствует о переходе болезни в стадию вторичных заболеваний. Терминальная стадия может развиться не только в результате прогрессирования состояний, характерных для стадии 3В, ной вследствие поражения ЦНС, не опосредованного другими, помимо ВИЧ, возбудителями.
Таким образом, в данную классификацию могут вмещаться все проявления болезни от момента заражения до гибели больного, включая и те, которые, возможно, ещё и не известны.
Инкубационный период продолжается от 2 нед до 2 мес, иногда до 6меc.
Стадия первичных проявлений в острой фазе болезни нередко протекает без четких клинических симптомов, но у 30-50% инфицированных появляются симптомы острой ВИЧ-инфекции («острый ретровирусный синдром»), наиболее часто проявляющейся в виде «мононуклеозоподобного», «гриппоподобного» или «экзантематозного» заболевания. В этих случаях острая лихорадочная фаза болезни сопровождается: лихорадкой (у 96%), лимфаденопатией (у 74%), эритематозной и макулопапулезной сыпью на лице, туловище, иногда на конечностях (у 70%), миалгией или артралгией (у 54%). Реже встречаются другие симптомы, такие как диарея, головная боль, тошнота и рвота, увеличение печени и селезенки. Неврологические симптомы встречаются примерно у 12% больных и характеризуются развитием менинго-энцефалитаили асептического менингита, имеющих доброкачественное течение. Продолжительность острой лихорадочной фазы обычно составляет 1-3 нед.
Острая ВИЧ-инфекция нередко остается нераспознанной из-за сходства ее проявлений с симптомами гриппа, инфекционного моно-нуклеоза и других распространенных инфекций. Кроме того, у части больных она протекает бессимптомно. Для подтверждения диагноза острой ВИЧ-инфекции целесообразно определять РНК ВИЧ с помощью полимеразной цепной реакцией или антиген р24. Антитела к ВИЧ в этот период могут не выявляться, они появляются позже, спустя 1-3 мес после заражения.
ВИЧ-инфекция.
Острая ВИЧ-инфекция, как правило, переходит в бессимптомную. Начинается следующий период - бессимптомная фаза, продолжающийся несколько лет (от 1 до 8 лет, иногда более), когда человек считает себя здоровым, ведет обычный образ жизни, являясь источником инфекции.
Гораздо реже после острой инфекции начинается стадия персистирующей пенерализоеанной лимфаденопатии (ПГЛ), и в исключительных случаях болезнь сразу прогрессирует вплоть до стадии СПИДа.
ПГЛ характеризуется увеличением лимфоузлов в двух и более группах (за исключением паховых лимфоузлов у взрослых), сохраняющимся не менее 3 мес. При этом увеличенные лимфоузлы достигают в диаметре 1 см и более у взрослых и 0,5 см - у детей. Наиболее часто увеличиваются шейные, затылочные, подмышечные лимфоузлы. Они безболезненны, эластичны, не спаяны с подлежащей тканью, кожа над ними не изменена.
Стадия ПГЛ также длится довольно долго до 5-8 лет, в течение которых лимфоузлы могут уменьшаться и вновь увеличиваться. В этот период отмечается постепенное снижение уровня С04-лимфоцитов, в среднем со скоростью 50-70 клеток в 1 мм3 в год. На стадиях бессимптомной инфекции и ПГЛ пациенты, как правило, к врачам не обращаются и выявляются при случайном обследовании.
Вслед за этими стадиями, общая продолжительность которых может варьировать от 2-3 до 10-15 лет, начинается стадия вторичных заболеваний (хроническая клинически манифестированная фаза ВИЧ-инфекции), которая характеризуется различными инфекциями вирусной, бактериальной, грибковой природы, которые вначале протекают довольно благоприятно и купируются обычными терапевтическими средствами. Возникают повторные заболевания верхних дыхательных путей - отит, синусит, трахеобронхит и др., поверхностные поражения кожи - локализованная кожно-слизистая форма рецидивирующего простого герпеса, рецидивирующий опоясывающий герпес, кандидоз слизистых оболочек, дерматомикозы, себоррея и др.
Затем эти изменения становятся более глубокими, не реагируют на стандартные методы лечения, приобретая упорный, затяжной характер. Человек начинает худеть, потеря массы тела достигает более 10%, появляются лихорадка, ночные поты, диарея.
На фоне нарастающей иммуносупрессии развиваются тяжелые прогрессирующие формы болезни, которые не встречаются у человека с нормально функционирующей иммунной системой. Это болезни, которые ВОЗ определила как СПИД-маркерные, СПИД-индикаторные.
Клиническая категория А:
- острая (первичная) ВИЧ-инфекция;
- бессимптомное носительство ВИЧ;
- персистирующая генерализованная лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов > 1 см в двух анатомически не связанных друг с другом регионах, исключая паховые, длительностью более 3 мес.
Клиническая катезория В:
- бациллярный ангиоматоз;
- оральный или вульвовагинальный кандидоз, персистирующий более 1 мес или плохо поддающийся лечению (возникновение рецидива после окончания лечения в пределах трех месяцев);
- «волосатая» лейкоплакия языка;
- опоясывающий герпес - инфекция с поражением только кожи, рецидивирующая в течение 1 года или единичный эпизод с поражением внутренних органов;
- листериоз;
-воспалительные заболевания органов малого таза с тенденцией или образованием тубоовариальных абсцессов;
- выраженная цервикальная дисплазия или цервикальная карцинома in situ;
- один из двух конституциональных симптомов:
а) документированная лихорадка с повышением температуры тела выше 38,5 "С длительностью более 1 мес, которую можно объяснить только как связанную с ВИЧ-инфекцией;
б) персистирующая более 1 мес диарея, которую можно объяснить только как связанную с ВИЧ-инфекцией;
- идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
- периферическая нейропатия. Клиническая катеаория С:
- инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса, вызывающая кожно-слизистую язву, персистирующую более 1 мес, или бронхит, пневмонию или эзофагитлюбой продолжительности;
- цитомегаловирусные поражения органов, кроме печени, селезенки и лимфатических узлов, например, хориоретинит, колит;
- саркома Капоши у лиц моложе 60 лет;
- лимфома мозга (первичная) у лиц моложе 60 лет;
- другой, не относящийся к болезни Ходжкина, тип лимфомы В-клеточного или неизвестного иммунологического фенотипа;
- злокачественная цервикальная карцинома;
- легочный или внелегочный туберкулез;
- атипичный микобактериоз, вызванный комплексом Mycobacterium avium или Mycobacterium kansasii, или другими Мусо-bacterium spp., или недифференцированными Mycobacterium, диссеминированный (в органах кроме кожи, легких, лимфатических узлов шеи, корня легкого или в сочетании с поражением на этих участках);
- рецидивирующая септицемия, вызванная «не тифозными» сероварами сальмонелл;
- повторная, в течение 1 года, пневмония, подтвержденная рентгенологически и с рентгенологически документированным выздоровлением между первым и вторым эпизодом, особенно, если она вызвана Streptococcus pneumoniae, Haemophilus in-fluenzae, Staphylococcus aureus и грам отрицательными микроорганизмами: Enterobacteriaceae, Pseudomonas;
- пневмония, обусловленная Pneumocystis carinii;
- токсоплазмоз центральной нервной системы;
- криптоспоридиоз с диареей, длительностью более 1 мес;
- изоспороз сдиареей, продолжительностью более 1 мес;
- кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких;
- внелегочный криптококкоз;
- кокцидиоидозный микоз, диссеминированный (в органах кроме легких, лимфатических узлов шеи и корня легкого или в сочетании с поражениями этих органов);
- гистоплазмоз диссеминированный (в органах кроме легких, лимфатических узлов шеи и корня легкого или в сочетании с поражениями этих органов);
- энцефалопатия, вызванная ВИЧ (клинические данные об инвалидизирующих состояниях, обусловленных нарушением познавательных способностей и (или) двигательной функции, влияющих на работоспособность или повседневную деятельность при отсутствии сопутствующих болезней или состояний, кроме ВИЧ, которыми можно было бы объяснить эти данные);
- прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;
- синдром истощения при инфекции ВИЧ (значительная непроизвольная потеря массы тела на уровне более 10% от основной массы при наличии л ибо хронической диареи (жидкий стул не менее 2 раз в день на протяжении 30 и более дней), либо хронической слабости и документированной лихорадки (интермиттирующей или постоянной на протяжении 30 и более дней) и отсутствии сопутствующих болезней или состояний, кроме инфекции ВИЧ, которыми можно было бы объяснить эти данные).
Прогностическими факторами прогрессирования ВИЧ-инфекции могут являться результаты лабораторных исследований и клинические данные.
Из лабораторных данных наибольшее значение имеют:
- Вирусная нагрузка, которая является самым четким прогностическим фактором, она же - самый важный критерий эффективности антиретровирусной терапии.
- Уровень CD4 Т-лимфоцитов. Это также один из наиболее важных критериев прогрессирования болезни. При снижении CD4 более чем на 7% риск прогрессирования ВИЧ-инфекции повышается в 35 раз по сравнению с теми лицами, у которых уровень CD4 стабилен. Увеличение количества CD4 клеток на фоне антиретровирусной терапии - хороший прогностический признак.
- Антиген р24. Определять этот антиген следуетпри отсутствии возможности измерить вирусную нагрузку. Длительно положительный тест на р24 указывает на возможность прогрессирования болезни.
- Тип вируса. Обнаружение вируса, индуцирующего образование синцития, свидетельствует о возможности уменьшения числа CD4 клеток и, следовательно, прогрессирования болезни.
Клинические симптомы:
- рецидивирующий кандидоз;
- прогрессирующая диарея;
- «волосатая» лейкоплакия языка;
- повторный опоясывающий герпес;
- длительный и ярко выраженный острый ретровирусный синдром;
- отсутствие антиретровирусной терапии.
Выделяют пациентов с ВИЧ-инфекцией, у которых в течение длительного времени болезнь не прогрессирует в стадию СПИДа («non-progressors»). К этой группе относят пациентов, у которых очень долго, более 6 лет, сохраняется стабильно нормальный уровень CD4-Kлеток, а показатели вирусной нагрузки являются низкими.
Внедрение в клиническую практику антиретровирусной терапии позволило выделить, наряду с естественным течением ВИЧ-инфекции, ВИЧ-инфекцию на фоне антиретровирусной терапии.
Неестественное развитие ВИЧ-инфекции (на фоне антиретровирусной терапии)
Высокоактивная антиретровирусная терапия - BAAPT (highly active antiretroviral therapy - HAARTj может остановить естественное прогрессирование ВИЧ-инфекции:
- благодаря снижению вирусной нагрузки до <50 копий/мл у 50-70% больных;
- благодаря увеличению числа клеток CD4 (на 150-200 клеток) у большинства больных;
- благодаря улучшению иммунного статуса BAAPT может предупреждать развитие или даже излечивать оппортунистические инфекции (ОИ) и даже злокачественные опухоли;
- может отпадать необходимость в химиопрофилактике и/или лечении оппортунистических инфекций;
- увеличивается продолжительность жизни больных.
Таким образом, в настоящее время в связи с внедрением антиретровирусной терапии клиническая картина ВИЧ-инфекции существенно изменилась, увеличилась продолжительность жизни больных, вторичные СПИД-индикаторные болезни стали регистрироваться реже, отпал а необходимость в их профилактике на фоне антиретро-вирусной терапии. Тем не менее, в связи с тем, что многие больные, и в их числе наркоманы, остаются без лечения и надлежащего диспансерного наблюдения, необходимость в характеристике оппортунистических болезней является чрезвычайно важной. Следует также принимать во внимание, что не все больные, находящиеся на антиретровирусной терапии, поддаются лечению, и у них возможно прогрессирование болезни с развитием оппортунистических заболеваний.
Диагностика.
Основным методом лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции является обнаружение антител к вирусу с помощью иммуноферментного анализа. Клинические показания для обследования пациента на ВИЧ-инфекцию следующие: лихорадка более 1 мес, диарея более 1 мес, необъяснимая потеря массы тела на 10% и более, пневмонии затяжные, рецидивирующие или неподдающиеся стандартной терапии, постоянный кашель более 1 мес, затяжные, рецидивирующие вирусные, бактериальные, паразитарные болезни, сепсис, увеличение лимфоузлов двух и более групп свыше 1 мес, подострый энцефалит, слабоумие у ранее здоровых людей и другие, в том числе СПИД-индикаторные болезни.
При обследовании на ВИЧ необходимо учитывать эпиданамнез. Антитела к ВИЧ появляются у 90-95% инфицированных в течение 3 мес после заражения, у 5-9% - через 6 мес и у 0,5-1% - в более поздние сроки. В стадии СПИДа содержание антител в крови может существенно снижаться.
Забор крови производят из локтевой вены в чистую сухую пробирку в количестве 3-5 мл. Материал не следует длительно хранить, так как наступивший гемолиз повлияет на результаты анализа. Поэтому после взятия крови желательно отделить сыворотку, которая может храниться в холодильнике до 7 дней.
Метод ИФА является скрининговым. В случае положительного результата анализ в лаборатории проводится дважды (с той же сывороткой) и при получении хотя бы еще одного положительного результата сыворотка направляется для постановки подтверждающего теста.
Для подтверждения специфичности результата, полученного в ИФА, используется иммуноблот, принцип которого заключается в выявлении антител к целому ряду белков вируса.
До получения положительного результата в иммуноблоте и при отрицательном результате человек считается здоровым, противоэпидемические мероприятия не проводят.
Варианты тестирования на ВИЧ:
а) анонимное (имя пациента неизвестно),
б) номинальное (на образце указано имя больного),
в) не номинальное (образцы закодированы, но врач знает имя пациента). О положительных результатах сообщают местным органам здравоохранения.
Для определения прогноза и тяжести ВИЧ-инфекции большое значение имеет определение «вирусной нагрузки» - количества копий РНК ВИЧ в плазме методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Рекомендации по определению вирусной нагрузки (Viral Load):
1. Без лечения - каждые 6-12 мес.
2. На фоне лечения - каждые 3-6 мес.
3. После перенесенной инфекции или вакцинации.
4. Для создания возможности определить подтипы вируса в популяции.
5. При изменении характера терапии.
6. В целях сопоставления с клиническим течением болезни и уровнем С04-лимфоцитов.
Используют и другие маркеры инфекции (белок р24 и др.).
Помимо специфических методов диагностики применяют иммунологические методы, позволяющие определить стадию инфекции. Прежде всего, это определение общего количества лимфоцитов, Т-хелперов (CD4), цитотоксических лимфоцитов (CD8) и соотношения CD4:CD8. Снижение коэффициента С04:С08до 0,6 и ниже отмечается в стадию СПИДа. Уменьшение количества CD4 до 500 клеток в 1 мм3 свидетельствует о развивающейся иммуносупрессии.
Диагноз ВИЧ-инфекции устанавливают на основании эпидемиологических, клинических, лабораторных данных, с указанием стадии, расшифровывая подробно вторичные заболевания.
Лечение.
В настоящее время медицина не располагает средствами, которые бы позволили полностью вылечить пациента. Однако уже разработаны схемы лечения, которые могут существенно замедлить развитие заболевания, а так как инфекция протекает в большинстве случаев длительно, то можно надеяться на создание за это время эффективных лечебных средств. Основные принципы терапии следующие:
- создание охранительного психологического режима;
- своевременное начало противовирусной терапии;
- ранняя диагностика вторичных заболеваний, их лечение, первичная и вторичная профилактика. При этом под первичной профилактикой понимают предупреждение оппортунистических болезней (пневмоцистная пневмония и др.), которые могут возникнуть при снижении уровня С04-клеток ниже критического - 200/мм3. Под вторичной профилактикой подразумевают назначение химиопрепаратов для профилактики рецидивов.
Противовирусная терапия включает группу препаратов, которые способны блокировать прикрепление ВИЧ к гликопротеидам CD4 Т-лимфоцитов. В настоящее время получен растворимый белок CD4, который способен фиксировать антиген др120 ВИЧ. В экспериментах показано, что применение растворимого белка CD4 уменьшает способность ВИЧ присоединяться к Т-лимфоцитам. Разрабатываются блокаторы хемокиновых рецепторов (антифузины), препятствующие проникновению (фузии) ВИЧ через клеточные мембраны.
Большие перспективы открывает разработка и получение лечебных вакцин, эффективно стимулирующих продукцию специфических антител.
Предполагается также, что новые перспективы в терапии ВИЧ-инфекции могут открыть иммуномодуляторы.
Однако наиболее реальными в настоящее время являются препараты, ингибирующие два ключевых фермента ВИЧ - обратную транскриптазу и протеазы. Перспективным является разработка ингибиторов третьего фермента ВИЧ - интегразы, обеспечивающего интеграцию ДНК ВИЧ в геном С04-лимфоцитов.
Антиретровирусная терапия является неотъемлемой и важнейшей частью комплексной терапии ВИЧ-инфекции, которая также включает лечение и профилактику оппортунистических инфекций, патогенетическую, иммунокорригирующую, симптоматическую, общеукрепляющую терапию и психосоциальную помощь. В основе назначения противовирусных средств лежит воздействие на механизмы репликации ВИЧ, которые непосредственно связаны с периодами жизнедеятельности вируса.
Антиретровирусные средства включают три основные группы препаратов:
1) нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ);
2) ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ);
3) ингибиторы протеазы (ИП). В состав НИОТ в настоящее время входят: азидотимидин (3'-азидо,2'3'-дидезокситимидин, AZT, зидовудин, ретровир, отечественный препарат - тимазид), назначаемый в дозе 600 мг/сут, отечественный препарат - фосфазид (5'-Н-фосфонат натриевая соль азидотимидина, никавир) по 800 мг/сут, диданозин (2'3'-дидеок-сиинозин, ddl, видекс) по 250-400 мг/сут, зальцитабин (2'3'-дидеоксицитидин, ddC, хивид) по 0,75 мг 3 раза в сутки, ставудин (2'3'-дидегидро-2'3'-дидеокситимидин, d4T, зерит) по 60-80 мг/сут, ла-мивудин (2'3'-дидеокси-3'-тиацитидин, ЗТС, эпивир) по 300 мг/сут, комбивир (1 таблетка содержит по 150 мг азидотимидина и ламивудина) назначается по 1 таблетке 2 раза в сутки, абакавир (зиаген, аналог гуанозина) по 600 мг/сут, адефовир по 1,2 г/сут, тризивид (сочетание азидотимидина, ламивудина и абакавира) по 1 таблетке 2 раза в день.
ННИОТ включают: делавирдин (рестриктор), назначаемый по 1,2 г/сут, невирапин (вирамун) по 200 мг/сут первые 14 дней, затем по 400 мг/сут, эфавиренц (стакрин) по 600 мг/сут, ловирид, эмитрицитабин.
ИП являются: саквинавир (инвираза) по 600-1200 мг 3 раза в день, в комбинации с другими препаратами может использоваться 1 раз в день в дозе 1600 мг, нельфинавир (вирасепт) по 750 мг 3 раза в день, ритонавир (норвир) по 600 мг 2 раза в день, индинавир (криксиван) по 800 мг 3 раза в день, ампренавир по 1200 мг 2 раза в сутки. Среди новых препаратов этой группы: типранавир и лопинавир.
Назначение антиретровирусной терапии осуществляется с учетом стадии заболевания и данными лабораторных исследований. Она показана больным:
- с уровнем ВИЧ РНК выше 30 тыс. копий/мл;
- уровнем С04-лимфоцитов 350 х Ю^л или 350/mL;
- с ВИЧ РНК 5-30 тыс. копий/мл и уровнем С D4-лимфоцитов между 350 и 500 х Ю^л;
- с ВИЧ РНК 5-30 тыс. копий/мл и уровнем С D4-лимфоцитов выше 500х10^ при быстром прогрессировании заболевания.
Начальная терапия предполагает назначение двух НИОТ и одного ИП (например: азидотимидин, ламивудин и криксиван) и имеет целью снизить величину вирусной нагрузки до неопределяемой. Для достижения этой цели («отбрасывание вируса» и восстановление функций иммунной системы) могут быть использованы 4-6 анти-ретровирусных препаратов. В дальнейшем проводится поддерживающая терапия не менее, чем двумя препаратами. В связи с высокой стоимостью подобного рода лечения согласно рекомендациям МЗ РФ, разработанным Российским научнометодическим центром профилактики и борьбы со СПИД (1999 г.), в лечении начальных стадий ВИЧ-инфекции при уровне С04-лимфоцитов ниже 500/mL и/или вирусной нагрузке 20-100 тыс. копий/мл РНК ВИЧ используется монотерапия тим азидом по 200 мг 3 раза или фосфази-дом 400 мг 3 раза в день. Битерапия с применением ингибиторов обратной транскриптазы показана при наличии клинических проявлений и неэффективности монотерапии.
Для профилактики оппортунистических инфекций рекомендуется диспансеризация ВИЧ-инфицированных пациентов, их наблюдение и обследование. В нашей стране диспансеризация ВИЧ-инфицированных осуществляется с момента их выявления и регистрации. Согласно рекомендациям, изложенным в приказе № 170(1991 г.), и методическим рекомендациям Российского научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом [Покровский В. В. и соавт., 1999г.], пациенты активно приглашаются на плановое обследование, с их добровольного согласия, 1 раз в 6 мес на стадиях МБ и ИВ и 1 раз в 3 мес на последующих стадиях болезни или с вторичными клиническими проявлениями. Рекомендуется также учитывать уровень С04-лимфоцитов: если он менее 500/мм3, то плановые обследования проводятся 1 раз в 3 мес. При ухудшении состояния больного обследование проводится при первом же его обращении.
При обследовании больного, как первичном, так и последующем, производится клинический анализ крови, определяются основные биохимические показатели (билирубин, АлАТ, щелочная фосфатаза, глюкоза), общий анализ мочи, туберкулиновая проба (с 5 ТЕ), исследование крови на маркеры вирусных гепатитов В, С, D, сифилиса, обследование крови на токсоплазмоз, герпесвирусы, включая цито-мегаловирус, исследование кала на яйца глистов и простейшие, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и почек, ЭКГи осмотр специалистов (дерматолог, невропатолог, стоматолог и другие). Обязательным является определение количества CD4- и С08-лимфоцитов и, при возможности, других иммунологических показателей. Необходимо стремиться к регулярном у определению вирусной нагрузки (РНК ВИЧ в плазме крови) - 1 раз в 6м ее. Все эти исследования проводят в плановом порядке, а при наличии клинических признаков прогрессирования заболевания, т. е. по клиническим показаниям, в любое время. При выявлении вторичного заболевания проводится его лечение.
Для профилактики пневмоцистной пневмонии (при CD4 ниже 200 в 1 мкл) и ее лечения используются ко-тримоксазол (бисептол, септрин), дапсон.
При грибковых поражениях используют флюконазол, интраконазол.
Герпесвирусные инфекции являются показанием для назначения лечебных и профилактических курсов ацикловира, ганцикловира, фоскарнета. Лицам с положительной реакцией Манту проводится химиопрофилактика туберкулеза изониазидом. На развернутых стадиях туберкулеза используют сочетания стрептомицина, рифампицина, изониазида, этамбутола. При CD4 менее 100 в 1 мкл, когда повышается вероятность развития атипичного мико-бактериоза, назначают рифабутин или кларитромицин, азитромицин.
Бактериальные инфекции требуют комплексной антибиотикотерапии, рассчитанной на широкий круг условно-патогенных, патогенных микробов, в том числе анаэробов.
При саркоме Капоши проводится противоопухолевая терапия.
Необходимо помнить, что раннее выявление, лечение и профилактика вторичных болезней существенно увеличивают продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов.
Профилактика.
В связи с отсутствием средств для специфической профилактики ВИЧ-инфекции основное значение в ограничении распространения болезни имеет максимально раннее выявление инфицированных лиц, строгий контроль за донорской кровью и ее препаратами, контроль трансплантатов, санитарно-просветительная деятельность.
Решающее значение приобретает правильное сексуальное и нравственное воспитание населения. Эффективным средством предупреждения ВИЧ-инфекции являются мембранные контрацептивы, особенно в сочетании со спермицидами; парентеральная передача ВИЧ может быть сведена до минимального уровня при использовании инструментов одноразового применения или тщательной дезинфекции приборов многоразового применения; при использовании медицинским персоналом, контактирующим с кровью и другими биосубстратами от больных, защитных перчаток.
Несоблюдение правил предупреждения распространения ВИЧ инфицированными пациентами влечет за собой уголовную ответственность.
Для снижения перинатальной трансмиссии возбудителя беременным с ВИЧ-инфекцией с 14-34 нед беременности до родов назначается пероральный прием азидотимидинавдозе 100мг 5 раз в день. В период родов АЗТ вводится внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в первый час и по 1 мг/кг/ч вплоть до рождения ребенка. Ребенок, начиная с 8-12 ч после рождения и на протяжении 6 нед жизни получает АЗТ в сиропе по 2 мг/кг (или по 1,5 мг/кг внутривенно) каждые 6 ч. Еще более эффективной профилактикой ВИЧ-трансмиссии является назначение с 14 нед беременности тритерапии: фортоваза (саквинавир), АЗТ и ламивудина, а у новорожденных - 6-недельная монотерапия АЗТ.
При выявлении ВИЧ-инфекции у беременной незадолго до родов или во время родов для профилактики ВИЧ-трансмиссии ей назначается невирапин в однократной дозе 200м г (во время родов), а новорожденному в однократной дозе 2 мг/кг в пределах 72 ч от рождения.
Продолжаются интенсивные исследования по созданию вакцины на основе достижений молекулярной биологии и генной инженерии.
Инфекционные болезни
|
|
